肿瘤免疫治疗面临的核心挑战在于如何将免疫抑制性的"冷"肿瘤转化为免疫应答活跃的"热"肿瘤。尽管免疫检查点抑制剂已在部分患者中取得突破，但多数实体瘤仍存在治疗抵抗。端粒酶在85%的恶性肿瘤中异常激活，而正常细胞几乎不表达，这使端粒靶向药物成为极具前景的选择。6-硫代-2'-脱氧鸟苷(THIO)作为新型端粒酶底物类似物，能通过掺入新生端粒诱导DNA损伤，但其免疫调节机制尚不明确。中国医学科学院医学生物学研究所的Yanbing Ma团队发现，THIO不仅能直接杀伤肿瘤细胞，还能重塑肿瘤免疫微环境，这为开发联合免疫疗法提供了新思路。

研究团队采用多组学技术结合体内外实验验证：通过CCK8和LDH检测评估THIO对肿瘤细胞活力的影响；Transwell实验分析树突状细胞(DCs)迁移能力；流式细胞术检测MDSCs分化及免疫细胞亚群变化；ELISPOT评估IFN-γ分泌水平；并构建TC-1（HPV E6/E7抗原阳性）和B16-F10（黑色素瘤）小鼠模型，联合Q11自组装纳米疫苗（携带E7_44-62
或M30抗原表位）进行疗效评价。

THIO诱导ICD的特征验证
体外实验证实THIO处理的人源（HeLa、A549）和鼠源（CT26、TC-1、B16-F10）肿瘤细胞均呈现典型ICD标志：释放ATP/HMGB1（"find me"信号）、表面暴露钙网蛋白(CALR)（"eat me"信号）及分泌IL-1β。这些细胞上清显著促进骨髓来源树突细胞(BMDCs)迁移（p<0.0001），并上调CD80/CD86/MHC II等成熟标记物表达。

THIO单药治疗的免疫调节效应
在CT26结肠癌模型中，腹腔注射THIO（2 mg/kg）使肿瘤体积缩小67%（p<0.0001），伴随脾脏MDSCs(CD11b⁺
Gr-1⁺
)比例下降42%，而肿瘤浸润CD8⁺
IFN-γ⁺
T细胞增加3.5倍。值得注意的是，THIO直接抑制GM-CSF/IL-6诱导的MDSCs分化（抑制率达58%，p<0.01），这种双重作用（促效应细胞+抑抑制细胞）为其独特优势。

联合治疗的协同机制
在TC-1模型中，THIO与细菌仿生囊泡(BBV)联用使疾病控制率提高至80%，优于单药组（THIO 60%，BBV 20%）。更关键的是，Q11-E7_44-62
纳米疫苗联合THIO使肿瘤完全消退率提升至40%，且抗原特异性IFN-γ分泌增加8倍（p<0.001）。针对免疫"冷"的B16-F10模型，THIO+Q11-M30方案同样显著降低MDSCs浸润（肿瘤内减少64%），证实该策略的广谱性。

这项研究首次系统阐明了THIO通过三管齐下的机制增强抗肿瘤免疫：1）端粒依赖性肿瘤细胞杀伤；2）ICD介导的抗原呈递细胞激活；3）直接干预MDSCs免疫抑制功能。临床转化方面，THIO已进入NSCLC的II期临床试验（THIO-101，NCT05208944），与PD-1联用显示38%的客观缓解率。该工作不仅拓展了端粒靶向药物的应用维度，更为"化学免疫联合疗法"提供了理论依据——通过THIO重塑TME，使纳米疫苗诱导的T细胞应答得以充分发挥，这种时序协同策略有望突破当前肿瘤疫苗疗效瓶颈。未来需进一步探索THIO对调节性T细胞(Tregs)等免疫组分的影响，以及最佳给药窗口期的优化。

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