Abstract

铁死亡（Ferroptosis）是一种新型铁依赖性程序性细胞死亡形式，其特征是铁过载和细胞内氧化还原失衡驱动的致死性脂质过氧化（LPO）积累。白血病作为血液系统恶性疾病，常伴随氧化应激和铁代谢异常。近年研究发现，铁死亡诱导可显著抑制白血病的发生发展，为靶向治疗提供了新思路。

铁死亡的核心机制

铁死亡的发生依赖于三个关键生物学过程：铁代谢紊乱导致芬顿反应加剧、谷胱甘肽（GSH）耗竭引发抗氧化防御崩溃，以及脂质活性氧（ROS）的不可控积累。其中，X_c
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系统（负责胱氨酸摄取）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）构成主要防御体系，而p53通过调节SLC7A11等靶基因可双向调控铁死亡敏感性。

白血病中的铁死亡调控网络

白血病细胞特有的代谢重编程使其对铁死亡异常敏感：

1. 铁代谢失衡：转铁蛋白受体（TFRC）过表达导致铁超载
2. 抗氧化系统缺陷：GPX4活性降低使细胞易受LPO攻击
3. 线粒体异常：嵴结构减少促进ROS泄漏
   研究证实，X_c
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   抑制剂（如erastin）和GPX4抑制剂（RSL3）可通过不同途径诱导白血病细胞铁死亡。

治疗策略展望

目前靶向铁死亡的干预手段包括：

• 小分子化合物：索拉非尼通过抑制X_c
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  系统增强铁死亡
• 天然产物：青蒿素衍生物通过铁螯合作用触发LPO
• 联合疗法：铁死亡诱导剂与常规化疗药物具有协同效应

挑战与未来方向

关键科学问题包括：

1. 铁死亡特异性生物标志物的开发
2. 肿瘤微环境对铁死亡敏感性的影响
3. 药物递送系统的优化
   这些问题的解决将推动铁死亡疗法向临床转化迈进。

Graphic abstract

铁死亡调控网络在白血病治疗中的应用示意图，展示了从铁代谢调控到最终细胞死亡的通路级联反应。