这项突破性研究揭示了阿尔茨海默病(AD)进程中蛋白质质量控制系统的崩溃机制。科学家们采用蛋白酶体动力学分析、26S蛋白酶体亲和纯化、凝胶内活性检测等前沿技术，结合转录组测序(RNA-seq)和单核RNA测序(snRNA-seq)，绘制了AD患者脑组织样本中蛋白酶体功能的全景图谱。

研究发现，即便在Braak分期早期尚未出现明显tau蛋白聚集时，神经元中组成型蛋白酶体亚基基因已开始下调。纯化的蛋白酶体复合物中异常富集了tau、α-突触核蛋白和SQSTM1/p62等易聚集蛋白，暗示这些病理蛋白可能"劫持"了蛋白酶体机器。更令人惊讶的是，虽然转录因子NFE2L1表达增加，但其核转位受阻，导致蛋白酶体基因的补偿性上调机制失灵。

这些发现构建了一个恶性循环模型：早期蛋白酶体功能下降→病理蛋白清除障碍→蛋白聚集进一步抑制蛋白酶体→神经元脆弱性增加。该研究不仅为AD早期诊断提供了潜在生物标志物，更指出恢复Nrf1信号通路和蛋白酶体功能可能成为突破性治疗策略。