背景

滑膜关节（SJ）功能障碍是全球健康重大挑战，骨关节炎（OA）和类风湿关节炎（RA）分别影响7%和1%的全球人口。传统治疗如糖皮质激素（GCs）和疾病修饰抗风湿药（DMARDs）疗效有限，而脂肪间充质干细胞（AD-MSCs）因其易获取性、低免疫原性和多向分化潜能成为研究热点。

AD-MSCs的体外研究

直接与间接共培养模型
AD-MSCs通过直接接触或旁分泌（如PGE2/COX2通路）调控滑膜细胞。例如，IL-1β预激活的AD-MSCs可增强抗炎因子分泌，而SFMCs（滑液单核细胞）共培养实验显示其促进Treg细胞分化。3D球体培养进一步揭示AD-MSCs通过上调ECM蛋白（如胶原II）延缓软骨退化。

细胞外囊泡（EVs）的潜力
AD-MSCs衍生的EVs（30-100 nm外泌体至1-5 μm凋亡小体）携带miR-146a、miR-451a等调控分子，可抑制MMP-13表达并促进M2巨噬细胞极化。例如，CRISPR激活TSG-6基因的AD-MSCs-EVs能显著降低IL-8和COX-2水平。

体内实验验证

关节炎模型
在胶原诱导关节炎（CIA）模型中，AD-MSCs通过抑制NF-κB通路减轻炎症；而ACLT手术诱导的OA模型中，其通过旁分泌作用上调SOX9并减少软骨凋亡。值得注意的是，多次异体AD-MSCs注射可能引发抗组蛋白H2B抗体相关不良反应。

EVs的疗效
IA注射AD-MSCs-EVs在OA-TMJ模型中显示疼痛缓解和软骨再生双重效果，机制涉及下调ADAMTS-5和上调IL-10。

临床试验进展

OA治疗
一项涉及55例膝关节OA的试验显示，74.5%患者疼痛显著改善，但病灶>6 cm²
或年龄>60岁者疗效较差。ELIXCYTE?（异体AD-MSCs）在24周随访中表现出早期症状缓解优势。

RA治疗
静脉输注AD-MSCs在52周内安全有效，但需注意剂量依赖性效应（如10×10⁶
细胞组效果最优）。

挑战与展望

标准化生产（图3B）、供体筛选（图3A）及作用机制深度解析仍是临床转化的关键。未来需探索EVs工程化修饰（如miR-338-3p过表达）和联合疗法（如冲击波）以提升疗效。