在当今社会，神经精神和行为障碍影响着超过15%的美国儿童，且表现出明显的性别差异。越来越多的证据表明，产前暴露于心理社会压力会预测不良的神经发育结果，但其具体机制仍不清楚。胎盘作为连接母体与胎儿的关键器官，其线粒体功能异常可能是潜在的解释之一。线粒体作为细胞的能量工厂，其DNA(mtDNA)的特殊性质使其能够整合环境信号，成为氧化应激的标志物。然而，人类研究中关于胎盘线粒体生理学如何影响胎儿发育的数据仍然匮乏。

为解答这一科学问题，来自西奈山伊坎医学院的研究团队开展了一项创新性研究，成果发表在《Biology of Sex Differences》上。研究人员收集了394例分娩时的胎盘样本，通过全mtDNA测序鉴定基因特异性突变负荷，并结合婴儿行为问卷修订版(IBQ-R)评估6个月大婴儿的负性情绪。研究采用线性回归模型分析突变负荷与负性情绪的关联，并考察了母体终身压力(LSC-R评分)和胎儿性别的调节作用。

关键技术方法包括：(1)从PRISM队列(一个关注城市妊娠的前瞻性队列)中收集胎盘样本；(2)使用Promega Wizard基因组DNA纯化试剂盒提取胎盘DNA；(3)通过长片段PCR扩增mtDNA；(4)利用Illumina HiSeq 1000测序仪进行全mtDNA测序；(5)使用GATK Mutect2变异识别器进行线粒体变异分析；(6)通过IBQ-R问卷评估婴儿负性情绪；(7)采用LSC-R量表评估母体终身压力。

研究结果部分显示：

1. MT_CYB与负性情绪的关联
   研究发现线粒体细胞色素B(MT_CYB)区域的突变负荷与婴儿负性情绪呈显著正相关(β=0.097,p=0.015)。MT_CYB编码电子传递链复合体III的关键组分，其功能异常可能导致胎盘氧化应激和能量代谢紊乱。

1. MT_DLOOP与婴儿性别的交互作用
   研究发现MT_DLOOP(线粒体D环区)突变负荷与婴儿性别存在显著交互作用(β=-0.194,p=0.009)。D环区作为mtDNA的调控区域，其突变在女婴中与更高的负性情绪相关，而在男婴中无此关联。

2. MT_ND的三重交互作用
   最引人注目的发现是MT_ND(NADH脱氢酶基因)、婴儿性别和母体压力的三重交互作用(β=-0.307,p=0.04)。在高压力母体环境中，MT_ND突变对女婴负性情绪的影响显著增强。

讨论部分指出，这项研究具有多重重要意义：首先，首次在人类研究中将胎盘mtDNA突变负荷与婴儿早期气质特征联系起来，为神经发育障碍的早期预测提供了潜在生物标志物。其次，揭示了性别特异性效应，女婴对MT_DLOOP和MT_ND突变更为敏感，这可能是临床上观察到女性更易患焦虑和情绪障碍的早期生物学基础。第三，发现了环境因素(母体压力)与遗传因素(mtDNA突变)的复杂交互作用，支持了"基因-环境"交互作用的发育起源假说。

该研究的创新性在于：(1)首次在多样化人群样本中探讨胎盘mtDNA突变与婴儿气质的关系；(2)采用全mtDNA测序技术全面评估突变负荷；(3)同时考察了母体压力和婴儿性别的调节作用。这些发现为理解神经发育障碍的早期起源提供了新视角，也为开发针对高危婴儿的早期干预策略指明了方向。未来研究可进一步探索这些胎盘标志物与儿童后期神经行为结局的关联，以及潜在的干预靶点。