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综述：转移性去势抵抗性前列腺癌一线及后续治疗方案的贝叶斯网络荟萃分析
《Targeted Oncology》：A Bayesian Network Meta-analysis of Systemic Treatments for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer in First- and Subsequent Lines
【字体： 大 中 小 】 时间：2025年06月11日 来源：Targeted Oncology 4.4
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这篇综述通过贝叶斯网络荟萃分析(NMA)系统评估了33项临床试验数据，揭示AR通路抑制剂(ARPI)联合PARP抑制剂在mCRPC一线治疗中的显著生存获益(OS HR 0.56)，强调治疗失败后转换治疗类别的重要性，为临床决策提供了循证依据。
背景
转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)作为前列腺癌进展的终末阶段，其治疗策略的制定面临重大挑战。随着雄激素受体通路抑制剂(ARPI)在转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)阶段的广泛应用，mCRPC阶段的治疗选择更显复杂。当前临床实践缺乏直接的头对头比较研究，且不同治疗线序的疗效差异尚未系统评估，这促使研究者采用贝叶斯网络荟萃分析(NMA)方法对现有证据进行全面整合。
研究方法
研究团队严格遵循PRISMA-NMA指南，系统检索了ClinicalTrials.gov数据库中的2626项研究，最终纳入43项随机对照试验(RCT)，涵盖33,494例患者数据。采用改良版Cochrane偏倚风险评估工具(RoB 2)进行质量评价，其中44%研究被评为低偏倚风险。通过马尔可夫链蒙特卡洛(MCMC)模拟进行贝叶斯分析，使用固定效应模型评估总体生存期(OS)，随机效应模型分析无进展生存期(PFS)。关键创新点包括采用WebPlotDigitizer软件重建缺失的Kaplan-Meier曲线数据，以及通过节点分裂分析验证网络一致性。
治疗格局分析
研究网络包含40种治疗策略，形成复杂的比较网络。化疗药物多西他赛(docetaxel)应用最为广泛(占23%)，其次为恩扎卢胺(enzalutamide)(17%)和阿比特龙(abiraterone)(13%)。值得注意的是，27项研究(63%)同时报告了OS和PFS终点，为综合疗效评估提供了坚实基础。患者基线特征显示，大多数试验纳入的患者既往接受过单纯雄激素剥夺治疗(ADT)，这反映了当前临床实践中ARPI在mHSPC阶段前置使用带来的治疗格局变化。
一线治疗疗效
在首要终点OS分析中，ARPI为基础的治疗方案展现出显著优势。PARP抑制剂奥拉帕利(olaparib)联合阿比特龙方案表现最优(HR 0.56)，其次是阿柏西普(aflibercept)联合多西他赛(HR 0.56)和卡巴他赛(cabazitaxel)(HR 0.57)。表面累积排序曲线(SUCRA)分析进一步确认这些方案的优先地位，其SUCRA值均超过0.8。特别值得注意的是，ARPI联合PARP抑制剂在携带BRCA1/2突变患者中效果尤为突出，这为精准医疗提供了重要依据。
对于PFS终点，新型组合方案展现出更显著的优势。萨莫托利西布(samotolisib)联合恩扎卢胺(HR 0.18)和他拉唑帕利(talazoparib)联合恩扎卢胺(HR 0.20)位居疗效榜首，其SUCRA值高达0.95。这些结果提示，早期采用靶向联合策略可能更有效抑制肿瘤进展。安全性分析显示，虽然这些联合方案疗效显著，但3级以上不良事件(AE)发生率也相应增高，如他拉唑帕利联合方案的不良事件比值比(OR)达3.49。
后续治疗挑战
研究特别关注了ARPI经治患者的后续治疗选择。分析显示，在二线及以后治疗中，177
Lu-PSMA放射配体治疗展现出卓越疗效(OS HR 0.38)，显著优于ARPI再挑战策略(HR 0.62)。这一发现强烈支持"治疗类别转换"的临床理念，即ARPI失败后应转向作用机制不同的治疗方案。卡巴他赛在二线治疗中维持了稳定的疗效(HR 0.40)，而免疫检查点抑制剂如阿特珠单抗(atezolizumab)联合恩扎卢胺的疗效则相对有限(HR 0.55)。
生物标志物与精准医疗
尽管本研究基于聚合数据(AD)，但仍揭示了生物标志物指导治疗的重要性。在DNA损伤修复基因(如BRCA1/2)突变患者中，PARP抑制剂显示出特殊价值。同时，研究也发现现有临床试验对患者亚群特征报告不足，如同步性转移与异时性转移的差异可能影响治疗效果，这提示未来研究需要更细致的患者分层。
方法学创新与局限
本研究在方法学上有重要突破：首次系统检索ClinicalTrials.gov数据库而非传统文献数据库，确保纳入最新试验数据；采用先进统计方法处理多臂试验和缺失数据；应用GRADE系统评估证据质量。然而，聚合数据的固有局限影响了亚组分析的深度，且部分高效方案(如萨莫托利西布联合方案)尚未进入临床实践。
未来方向
研究者强调个体参与者数据(IPD)对深化认识的重要性。IPD-NMA可探索治疗效果的异质性，识别优势亚群，并校正基线差异。建立国际协作的数据共享平台，标准化PSMA PET等新型检测方法，将推动mCRPC真正进入精准治疗时代。同时，需要设计更灵活的临床试验，如适应性平台试验，以加速新型组合方案的评估。
临床启示
这项大型NMA为mCRPC治疗决策提供了重要依据：一线优选ARPI联合PARP抑制剂(特别是BRCA突变患者)；ARPI失败后及时转换治疗类别，优先考虑177
Lu-PSMA或化疗；需平衡疗效与安全性，特别是联合方案的毒性管理。随着治疗前移成为趋势，这些发现对经mHSPC阶段联合治疗后的mCRPC患者更具指导价值。
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