神经肌肉疾病(NMDs)是一组累及周围神经系统的罕见病，全球发病率仅1-10/10万，却给患儿家庭带来沉重负担。这类疾病临床表现复杂、基因异质性强，传统诊断如同大海捞针——肌肉活检痛苦耗时，单基因检测效率低下，而东南亚人群的遗传特征又与西方数据库存在显著差异。泰国玛希隆大学诗里拉吉医院的研究团队在《Pediatric Research》发表的研究，犹如为这片诊断迷雾点亮了基因探照灯。

研究团队采用靶向基因面板(GP)和全外显子测序(ES)双轨策略，对2020-2024年就诊的135例疑似遗传性NMDs患儿（涉及130个家系）进行系统分析。所有患者均经儿科神经科专家评估，排除了单基因检测确诊的病例。关键技术包括：1）基于表型选择GP检测（日本国立精神·神经医疗研究中心或美国INVITAE公司平台）；2）全外显子捕获（Agilent SureSelect V5试剂盒）；3）多中心联合变异解读（韩国成均馆大学、泰国朱拉隆功大学等）；4）遵循ACMG/AMP标准进行变异分类。

诊断效率
研究呈现阶梯式诊断图谱：

• 总体诊断率达69.6%（94/135），其中先天性肌无力综合征(CMS)组高达90%（9/10）
• 肌病亚组中，Duchenne肌营养不良(DMD)的MLPA阴性患者检出率达94.4%（17/18），发现c.10108C>T(p.Arg3370^*
  )等新突变
• 神经病变组发现MFN2 c.1090C>T等高频变异，axonal型CMT诊断率65.9%（29/44）
• 脊柱性肌萎缩(SMA)患儿检出ASAH1复合杂合突变(c.1A>T/c.770T>C)

临床转化
基因诊断引发诊疗革命性变化：

• 26例避免肌肉活检等有创检查
• 为糖原贮积症II型患者精准启用Myozyme酶替代治疗
• 纠正12例误诊（如停用不当的免疫抑制剂）
• 对COLQ相关CMS患者启用沙丁胺醇-麻黄碱联合方案
• 100%家庭获得遗传咨询，开展胚胎植入前基因检测

讨论部分凸显三大突破：1）首次系统描绘东南亚儿童NMDs基因图谱，发现CHKB c.598del等可能反映始祖效应的突变；2）揭示COLQ突变在亚洲CMS患者中占比显著高于西方（本组60% vs 文献10-15%）；3）建立表型-基因型关联新认知，如PRDM12突变与自残行为的特殊关联。

这项研究为资源有限地区提供了NGS分层应用范本：GP适合表型明确的常见病，ES则能破解复杂病例。尽管存在单中心偏倚等局限，但其证实了NGS可缩短4.8年诊断延迟，87.2%病例因此改变管理策略。随着长读长测序技术的发展，未来有望进一步揭示结构变异等隐藏病因，让更多"未确诊家庭"走出诊断迷宫。