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RNF41通过调控NUDC稳定性影响微管聚合抑制膀胱癌转移的机制研究
《Cell Death & Disease》:Loss of RNF41 promotes bladder cancer metastasis through increasing NUDC stability to enhance tubulin polymerization
【字体: 大 中 小 】 时间:2025年06月11日 来源:Cell Death & Disease 8.1
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本研究揭示了E3泛素连接酶RNF41在膀胱癌转移中的关键作用。研究人员通过多组学分析发现,RNF41通过泛素化降解核分布蛋白C(NUDC)来抑制β-微管蛋白(β-tubulin)聚合,从而阻断膀胱癌细胞迁移和侵袭。该研究为靶向RNF41-NUDC-微管轴治疗转移性膀胱癌提供了新策略,具有重要临床转化价值。
膀胱癌是全球泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,其中肌肉浸润性膀胱癌(MIBC)患者的5年生存率不足60%,而转移是导致死亡的主要原因。尽管以顺铂为基础的化疗方案已应用三十余年,但转移性膀胱癌患者的中位生存期仍仅14个月左右。这种严峻的临床现状亟需阐明膀胱癌转移的分子机制并开发新的治疗靶点。
南昌大学第一附属医院的研究团队在《Cell Death and Disease》发表的研究揭示了E3泛素连接酶RNF41在膀胱癌转移中的抑癌作用。研究发现RNF41通过泛素化降解NUDC蛋白,进而破坏微管稳定性,最终抑制膀胱癌的转移进程。这一发现不仅阐明了RNF41-NUDC-微管轴在膀胱癌转移中的调控机制,更为开发新型抗转移药物提供了理论依据。
研究人员运用了多种关键技术方法:通过TCGA数据库和34例临床组织芯片分析RNF41表达特征;采用免疫共沉淀(co-IP)结合质谱技术鉴定RNF41相互作用蛋白;构建裸鼠尾静脉注射模型评估体内转移能力;利用免疫荧光观察微管动态变化;通过环己酰亚胺(CHX)追踪实验检测蛋白稳定性。
研究结果部分:
RNF41在膀胱癌中低表达且与不良预后相关
通过TCGA数据库和临床样本验证发现,RNF41在膀胱癌组织中显著下调(图1A-E)。34例组织芯片分析显示,低表达RNF41的患者更易发生淋巴结转移(p=0.031)且总生存期更短(p=0.005)(图1H-L)。
RNF41缺失促进膀胱癌细胞转移
体外实验表明,敲低RNF41显著增强T24和BIU细胞的迁移和侵袭能力(图2C-F)。裸鼠尾静脉模型证实RNF41敲除组肺转移结节数量增加3倍(图2G-I),且Ki67阳性细胞增多(图2J)。
RNF41通过泛素化降解NUDC蛋白
质谱和免疫共沉淀证实RNF41与NUDC直接结合(图3A-G)。RNF41通过其coiled-coil结构域(氨基酸135-178)促进NUDC的K48连接多聚泛素化降解(图3H-J)。临床样本显示RNF41与NUDC表达呈显著负相关(R=-0.675)(图4H)。
RNF41-NUDC轴调控微管动态平衡
RNA测序发现RNF41调控微管相关通路(图5C)。RNF41敲除导致β-tubulin蛋白积累(图5D),而NUDC敲除或微管抑制剂MMAE处理可逆转这一效应(图5F-G)。免疫荧光显示RNF41缺失使细胞形成丝状伪足(图5H),提示微管稳定性增强。
NUDC是RNF41抑制转移的关键效应分子
双敲除实验证实,同时沉默RNF41和NUDC可完全逆转单敲RNF41促转移效应(图6B-E)。体内实验显示shRNF41+shNUDC组的肺转移灶较单敲组减少60%(图6F-I)。
该研究首次阐明了RNF41通过泛素化降解NUDC来破坏微管稳定性,进而抑制膀胱癌转移的分子机制(图7)。这一发现不仅完善了对膀胱癌转移调控网络的认识,更重要的是提出了靶向RNF41-NUDC-微管轴的治疗新策略。鉴于微管抑制剂(如MMAE)已在临床使用,该研究为开发联合治疗方案提供了理论依据。此外,RNF41和NUDC的表达模式可作为预测膀胱癌转移的分子标志物,具有重要的临床转化价值。
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