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基于慢病毒载体的GALNS基因启动子优化策略及其在MPS IVA基因治疗中的应用
《Journal of Human Genetics》：Assessment of different promoters in lentiviral vectors for expression of the N-acetyl-galactosamine-6-sulfate sulfatase gene
【字体： 大 中 小 】 时间：2025年06月11日 来源：Journal of Human Genetics 2.6
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为解决黏多糖贮积症IVA型(MPS IVA)缺乏有效治疗的难题，研究人员通过构建携带不同启动子(CBh/COL2A1/CD11b)的慢病毒载体(LV)，在HEK293、HepG2细胞及患者来源细胞中实现N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(GALNS)的超生理水平表达。研究发现COL2A1启动子驱动的LV能显著提升酶活性并有效清除糖胺聚糖(GAG)，为MPS IVA的基因治疗提供了新策略。
黏多糖贮积症IVA型(MPS IVA)是一种由GALNS
基因突变导致的罕见遗传病，该基因编码的N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶(GALNS)功能缺陷会造成糖胺聚糖(GAG)在组织中异常累积，引发进行性骨骼发育不良。为攻克这一临床难题，科研团队开发了创新的慢病毒载体(LV)基因治疗体系：通过三种不同启动子(CBh、COL2A1和CD11b)调控天然GALNS
cDNA的表达，并设计了D8八肽标记版本和密码子优化版本。
实验数据显示，在转导的HEK293细胞、HepG2细胞以及患者来源的成纤维细胞和软骨细胞中，COL2A1启动子展现出最强的转录驱动能力，使GALNS酶活性远超生理水平。特别值得注意的是，携带该启动子的LV能使累积的GAG恢复到野生型水平。载体拷贝数(VCN)分析揭示，LV-CBh-hGALNS在患者成纤维细胞中、LV-CD11b-hGALNS在HepG2细胞中具有更高效的基因组整合。这项研究为开发针对MPS IVA骨骼病变的基因疗法提供了重要理论依据，未来或将成为改变疾病进程的突破性治疗选择。
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